制藥用水管理規(guī)程

1目的：建立公司制藥用水管理的標(biāo)準(zhǔn)程序，使制藥用水的管理全過(guò)程程序化和規(guī)范化，保證公司經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的順利進(jìn)行。
2適用范圍：適用于公司制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)管理。
3 職責(zé)：設(shè)備部。
4 程序

4.1公司的制藥用水系統(tǒng)包括飲用水系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)。根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求，選擇合適的純化水。

4.1.1飲用水主要用于藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)、提取、藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水等用水。

4.1.2純化水主要用于藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水、配制普通藥物制劑用的溶劑、口服制劑配制用溶劑或稀釋劑、制劑用器具的精洗用水和飲片的提取溶劑。

4.2純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的總體配置管理

4.2.1純化水系統(tǒng)工藝流程為：飲用水箱---原水泵---巴氏滅菌換熱器---多介質(zhì)過(guò)濾器---活性炭過(guò)濾器---雙軟化器(分別再生同時(shí)運(yùn)行)---保安過(guò)濾器---高壓泵---一級(jí)RO處理系統(tǒng)---中間水箱---二級(jí)高壓泵---二級(jí)RO處理系統(tǒng)---純化水箱。必要的加藥裝置及清洗系統(tǒng)。

4.2.2純化水系統(tǒng)整套裝置的工作基于(但不限于)以下幾個(gè)方面：

①整套裝置應(yīng)遵循一個(gè)程序運(yùn)行；即使無(wú)用水需求，純化水制備系統(tǒng)也保持低頻循環(huán)運(yùn)行。

②產(chǎn)品出水根據(jù)純化水儲(chǔ)罐的液位來(lái)控制，

③對(duì)一級(jí)，二級(jí)RO產(chǎn)水的電導(dǎo)率(此電導(dǎo)率的值可以設(shè)定)進(jìn)行連續(xù)性的監(jiān)控，帶有不合格水排放和自動(dòng)報(bào)警功能；當(dāng)二級(jí)產(chǎn)品水的電導(dǎo)率低于設(shè)定值的時(shí)候產(chǎn)品水開始進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐；二級(jí)濃水排放至原水箱回收利用。

4.2.3產(chǎn)品水直接接觸的所有部件采用316L不銹鋼，二級(jí)反滲透前管路采用SUS304。

4.2.4各存儲(chǔ)單元機(jī)械拋光后Ra≤0.4μm，外表面亞光處理。

4.2.5從主管道的外表面測(cè)量，無(wú)長(zhǎng)于3倍分支管道內(nèi)徑的盲管。

4.2.6為方便驗(yàn)證每個(gè)處理單元的出水質(zhì)量，對(duì)單體設(shè)備的性能進(jìn)行確認(rèn)，各設(shè)備單元設(shè)置取樣點(diǎn)。

4.2.7純化水預(yù)處理系統(tǒng)和整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)85℃以上巴氏消毒。

4.2.8必須使用衛(wèi)生設(shè)計(jì)的閥門、泵和接口，在微生物控制比較嚴(yán)格的場(chǎng)合禁止使用球閥。

4.3純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)處理配置管理

4.3.1原水箱材質(zhì)為304不銹鋼，裝有液位變送器控制裝置，能夠控制自動(dòng)補(bǔ)水，高液位停止補(bǔ)水，低液位水泵停機(jī)，原水進(jìn)水閥采用氣動(dòng)蝶閥材質(zhì)304。

4.3.2原水泵供水壓力滿足RO膜前壓力要求及過(guò)濾器沖洗時(shí)流速要求，泵體材質(zhì)為304不銹鋼，泵進(jìn)出口安裝必要的閥門、壓力表及流量計(jì)。

4.3.3預(yù)處理系統(tǒng)安裝板式換熱器，換熱器連接鍋爐蒸汽，板式換熱器出水口、循環(huán)回水安裝溫度傳感器及控制儀表、控制閥門，定期通過(guò)循環(huán)加熱對(duì)預(yù)處理系統(tǒng)進(jìn)行巴氏消毒。

4.3.4多介質(zhì)過(guò)濾器布水方式為“上進(jìn)下出”，能實(shí)現(xiàn)手動(dòng)正洗、反洗、排污操作。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯（丁基膠）處理（耐巴氏消毒）。多介質(zhì)過(guò)濾器內(nèi)裝卵石、砂礫、石英砂等介質(zhì)。多介質(zhì)過(guò)濾器的選型滿足出水濁度要求。

4.3.5活性炭過(guò)濾器布水方式為“上進(jìn)下出”，能實(shí)現(xiàn)手動(dòng)正洗、反洗、排污操作。活性炭過(guò)濾器實(shí)現(xiàn)巴氏消毒程序控制微生物滋生。活性炭過(guò)濾器內(nèi)裝卵石和椰殼型活性炭。罐體材質(zhì)為304不銹鋼內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯膠處理（耐巴氏消毒）�；钚蕴窟^(guò)濾器的選型滿足出水余氯（<0.1ppm）、微生物（<600個(gè)／ml)指標(biāo)要求。

4.3.6軟化器單元采用兩臺(tái)串聯(lián)運(yùn)行的全自動(dòng)軟水器，每臺(tái)軟水器均具有100%的供水能力。軟化運(yùn)行、反沖洗、吸鹽、再生等全過(guò)程采用全自動(dòng)程序化控制。兩個(gè)軟水器交替自動(dòng)進(jìn)行再生，交替供水，運(yùn)行時(shí)串聯(lián)，再生時(shí)一備一用。再生過(guò)程通過(guò)定時(shí)來(lái)確定，并帶有互鎖裝置，以確保兩個(gè)軟化器不會(huì)同時(shí)再生。軟化器采用不銹鋼304材質(zhì)過(guò)濾罐，內(nèi)表面進(jìn)行內(nèi)襯膠處理，罐體的體積應(yīng)保證樹脂的裝填量，鹽箱采用PE材料。軟水罐表面應(yīng)光滑、平整、美觀，強(qiáng)度大，不易破損。樹脂應(yīng)選用的優(yōu)質(zhì)強(qiáng)酸性鈉離子交換樹脂。

軟化器的選型滿足出水硬度：≤1ppm要求。

4.3.7在排放點(diǎn)閥排水之間必須有空氣隔離裝置；排放點(diǎn)需標(biāo)注于P&ID圖中。從排放點(diǎn)到地面排水漏斗的距離（空氣隔離距離）大小應(yīng)為兩倍排放管口徑。

4.3.8保安過(guò)濾器采用5 μm過(guò)濾器，保護(hù)反滲透膜不被堵塞，過(guò)濾器應(yīng)易于拆卸和安裝。保安過(guò)濾器采用304不銹鋼或更好不銹鋼材質(zhì)過(guò)濾筒。過(guò)濾器配備進(jìn)口和出口壓力表。系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)最大限度地減少微生物生長(zhǎng)的可能，避免對(duì)純化水的意外污染，保安過(guò)濾器前滿足6D要求，保安過(guò)濾器之后應(yīng)無(wú)系統(tǒng)死點(diǎn)，符合3D 要求。

4.3.9待機(jī)狀態(tài)時(shí)，預(yù)處理系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)循環(huán)，能夠進(jìn)行巴氏消毒，消毒程序?yàn)樽詣?dòng)控制：

通過(guò)板式換熱器將預(yù)處理水加熱至85℃（循環(huán)回水溫度）開始計(jì)時(shí)并保溫循環(huán)。

4.4純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的制備裝置配置管理

4.4.1高壓泵采用立式多級(jí)離心式，泵體材質(zhì)為SUS316不銹鋼，供水流量、揚(yáng)程滿足反滲透膜正常工作要求，水泵采用變頻控制。

4.4.2反滲透配有自動(dòng)加藥裝置去除可溶性的二氧化碳，配置PH值在線監(jiān)測(cè)裝置，以自動(dòng)控制加藥量。

4.4.3為提高水的利用率，二級(jí)濃水回到原水箱重新進(jìn)行處理。

4.4.4反滲透系統(tǒng)待機(jī)后，為防止存有死水段，必須保證循環(huán)。

4.4.5產(chǎn)品水直接接觸的閥門均采用：閥體材質(zhì)為316L不銹鋼，EPDM+PTFE雙膜片結(jié)構(gòu)，管道閥門要求拋光度與管道一致，閥門內(nèi)徑與管道內(nèi)徑一致，閥門安裝符合3D原則，水平隔膜閥必須45度安裝，以確保殘水排盡手動(dòng)閥門的手柄帶有開閉限位裝置，氣動(dòng)閥門帶有開閉狀態(tài)指示裝置。

4.4.7貯罐材質(zhì)為316L不銹鋼，固定式或旋轉(zhuǎn)式清洗球，帶溫度變送器和壓力式液位計(jì)；呼吸器采用10寸、316L不銹鋼濾殼、濾芯采用聚四氟（疏水性）材質(zhì)，每個(gè)貯罐配1套。純水儲(chǔ)罐可在線純蒸汽滅菌，帶壓力容器證。

4.4.8輸送系統(tǒng)衛(wèi)生泵材質(zhì)316L變頻控制，配紫外線滅菌器（選擇ADGT8254 功率8W,波長(zhǎng)為254nm的紫外燈），回水控制流速＞1.2m/s。

4.5純化水系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的基本參數(shù)需要記錄、測(cè)量、控制管理

4.5.1盡可能使用非侵入式儀表，與純化水直接接觸的儀表、傳感器必須為衛(wèi)生級(jí)，材質(zhì)為316L不銹鋼，插入式儀表必須為衛(wèi)生隔膜式卡接。

4.5.2所有儀器、儀表安裝前均經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)；儀表測(cè)量誤差不超過(guò)1%。

4.5.3電導(dǎo)率儀測(cè)量校正到25℃，有溫度補(bǔ)償選項(xiàng)，能夠輸出4-20mA控制信號(hào)，最小測(cè)量范圍不低于0.1μs/cm，具有報(bào)警功能。

4.5.4溫度傳感器為衛(wèi)生級(jí)設(shè)計(jì)，精度為0.15±0.002℃。

4.5.5具有三級(jí)管理權(quán)限，依次為操作指令、維修訪問(wèn)級(jí)和管理者訪問(wèn)級(jí)。每個(gè)登陸帳號(hào)，有相應(yīng)的登陸密碼。防止未授權(quán)的人進(jìn)入系統(tǒng)，操作或修改數(shù)據(jù)。

4.5.6系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)控制操作和手動(dòng)操作。

4.5.7 PLC運(yùn)行周期為￡ 100 ms，程序結(jié)構(gòu)為模塊化或定義好的，圖示法。

4.5.8配置色帶打印記錄儀，記錄在線工藝參數(shù)并自動(dòng)生成曲線。

4.6純化水系統(tǒng)檢測(cè)項(xiàng)目和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

4.7溫度與電導(dǎo)對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

4.8純化水微生物限度、電導(dǎo)率警戒限和糾偏限

4.9取樣點(diǎn)設(shè)置

4.10設(shè)定取樣點(diǎn)為純化水儲(chǔ)罐、總出、總回、各使用點(diǎn)。

4.10.1取樣周期

4.10.1.1純化水系統(tǒng)驗(yàn)證期間（共21天），純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每天取樣做全檢，各使用點(diǎn)取樣一周循環(huán)一次做全檢。

4.10.1.2正常生產(chǎn)時(shí)，純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每周取樣做全檢，各使用點(diǎn)取樣一個(gè)月循環(huán)一次做全檢。

4.10.1.3純化水在制備過(guò)程中，由制備部門操作人員對(duì)純化水儲(chǔ)罐、總出、總回三個(gè)取樣點(diǎn)每隔1～3小時(shí)離線檢測(cè)1次電導(dǎo)率，并作好監(jiān)測(cè)記錄。

4.10.1.4由于取樣、化驗(yàn)的因素，會(huì)出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，必須進(jìn)行重新取樣化驗(yàn)。

①在不合格的使用點(diǎn)再取一次樣。

②重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)。

③重測(cè)這個(gè)指標(biāo)必須合格。

4.10.1.5取樣方法按照QC制定的相關(guān)SOP進(jìn)行。

4.10.1.6取樣監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)準(zhǔn)確錄入趨勢(shì)分析圖表。

4.11純化水系統(tǒng)驗(yàn)證與驗(yàn)證周期

4.11.1純化水系統(tǒng)驗(yàn)證分四個(gè)確認(rèn)：設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。

4.11.1.1設(shè)計(jì)確認(rèn)主要是經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的客戶需求（URS）與設(shè)計(jì)圖紙之間的符合性的確認(rèn)。

4.11.1.2安裝確認(rèn)主要是對(duì)系統(tǒng)安裝過(guò)程中根據(jù)設(shè)計(jì)實(shí)施的方法和結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

4.11.1.3運(yùn)行確認(rèn)是系統(tǒng)安裝完畢確認(rèn)后，系統(tǒng)進(jìn)行試運(yùn)行，主要是對(duì)系統(tǒng)自動(dòng)化控制部分和系統(tǒng)各單元運(yùn)轉(zhuǎn)情況進(jìn)行的確認(rèn)。

4.11.1.4性能確認(rèn)是確認(rèn)系統(tǒng)最終產(chǎn)出品是否符合質(zhì)量要求。

4.11.1.5系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果，制定出使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

4.11.1.6驗(yàn)證周期

①在系統(tǒng)配置沒(méi)有發(fā)生變更或重大偏差或設(shè)備大修后，每年應(yīng)至少進(jìn)行一次回顧性驗(yàn)證，根據(jù)設(shè)備一年當(dāng)中運(yùn)行的情況和各項(xiàng)指標(biāo)，建立趨勢(shì)分析圖表，依據(jù)趨勢(shì)分析圖表和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的警戒限、糾偏限進(jìn)行分析。

②系統(tǒng)配置發(fā)生變更或重大偏差出現(xiàn)或設(shè)備進(jìn)行大修后，應(yīng)重新啟動(dòng)系統(tǒng)再驗(yàn)證。

4.12建立獨(dú)立的純化水系統(tǒng)檔案

4.13純化水系統(tǒng)儲(chǔ)存及分配管理

4.14純化水系統(tǒng)防護(hù)

4.15純化水系統(tǒng)監(jiān)控與維護(hù)

4.16 QC每季度按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)飲用水檢驗(yàn)一次。

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